世界上1%的微生物为人类提供了抗生素，如今该是开发和利用那剩下99%的微生物的时候了……

1.什么是微生物

微生物是一切肉眼看不见或看不清的微小生物的总称。形体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物。但也有少数微生物是肉眼可以看见的，像蘑菇、灵芝等真菌也是属于微生物中的重要成员。本文的“主人公”细菌，当然也是微生物家族的重要成员了！

2.为什么要研究微生物

首先，生命活动的基本规律，大多数是在研究微生物的过程中首先被阐明的。例如，利用酵母菌的无细胞制剂进行酒精发酵的研究，阐明了生物体内糖酵解的途径。其次，微生物学为分子遗传学和分子生物学的创立、发展提供了基础和依据，而且是它们进一步发展的必要工具。举例来说，DNA双螺旋结构的确定、遗传密码的揭露、中心法则的建立、RNA逆转录酶的发现，以及基因工程的诞生，都是用微生物做实验完成的。第三，微生物学是基因工程乃至生物工程的主角。基因工程实质上是体外切割和重组DNA片段的过程，而其中所需的供体、受体、载体及工具酶等“角色”，大都要由微生物来承担和完成。第四，微生物的多样性，归根到底是基因的多样性，它为研究生命科学提供了丰富的基因库。第五，通过微生物的研究获取新的抗生素。1928年英国细菌学家弗莱明就是通过研究细菌发现了世界上第一种抗生素———青霉素的。

3.如何来研究微生物

科学家目前最常用的方法就是在实验室用培养皿培养微生物，然后再进行研究。培养皿是一种用于微生物培养或细胞培养的实验室器皿，由一个平面圆盘状的底和一个盖组成，一般用玻璃或塑料制成。做这些研究也离不开细胞培养技术，另一方面，大多数的研究都是为了产生经济效益，细胞培养技术的高低可以直接影响到一些生物产业的生产能力。细胞培养技术无疑就成为了细胞生物学的基本技术。

舀起一撮土，或用棉签擦拭口腔中的脸颊内侧，不出意外你什么也没看见，但在那一撮土里，或在你擦拭过脸颊内侧的棉签上，一定聚集了大量对人类来说依然神秘的各种微生物。

虽然你看不到微生物，但它们却占了世界上生物量的一半以上。它们小小的生命却拥有巨大的能力，许多致病性微生物能让我们生病，很多微生物能保护农作物或植物免受疾病和干旱困扰。今天，我们用来治病救人的几乎所有的抗生素都来自于它们。

微生物如此重要，而我们对它们的了解之少令人吃惊。如果你将一撮土随意撒入培养微生物的培养皿中，甚至连那1%的微生物都培养不出来。如果没有一个兴旺繁衍的微生物群落，我们对它们的研究几乎是不可能的。一个不可否认的事实是，大多数微生物，就像组成宇宙空间大部分物质的暗物质一样，至今仍然笼罩着一层神秘的面纱。

我们能够揭开这层神秘面纱，让这些小小的微生物为人类所用，造福人类吗？可以想象，如果我们能设法从这些小小的微生物中开发出更多救命的抗生素，那将是一笔巨大的财富，对于人类健康更是具有重要而深远的意义。

然而，事情却没有那么简单。

难题：大多数微生物很难培养成功

这些小家伙挑剔而娇贵。很多微生物在实验室的培养皿中无法正常生长，因此我们必须学会如何满足这些挑剔小家伙的胃口，引诱它们成长起来。

更重要的是，如今对微生物的探索对人类来说比以往任何时候都更迫切，原因之一是我们如今正处于“抗生素危机”之中。不久前的一些新证据表明，一些细菌已开始对多粘菌素产生了抗药性，而在抗生素家族中，多粘菌素已是我们目前最后的底牌，我们迫切需要新的抗生素来代替它们。

听起来也许有些奇怪，我们用来对抗细菌的抗生素，通常都来自于细菌。事实上，许多细菌的抗生素分子就是它们在生存竞争中对付其他种类细菌的武器。以往研究人员就是通过这种途径来发现抗生素的。他们将不同种类的细菌放在同一个培养皿中，如果发现某个种类的细菌群落能够独霸一方，周围其他种类的细菌在生存竞争中都败下阵来，被彻底清理干净，那就是一个明显的信号，表明这个细菌群落已经产生了能够杀死其他细菌的抗菌分子。然后研究人员通过多年辛勤的实验，将这种抗菌物质分离出来，并对其安全性进行检测确定之后，研发出医生用来治疗病人的抗生素产品。

为什么大多数细菌很难在实验室的培养皿中培养成功呢？一个原因是它们的生长速度太慢，另一个原因可能是它们需要某些化学物质的平衡，而培养皿中通常无法提供这些条件来满足它们的需要。

那么是否可以改变一下以往的做法，比如：将细菌群落在培养皿中“养育”的时间从过去通常的几天时间延长到几个星期，或者尝试各种不同化学物质的组合呢？

20世纪70年代，日本微生物学家首次开始了对这些“娇贵”微生物进行培养的尝试，并与美国密歇根大学的研究人员合作，通过在培养皿中提供不同的营养物质，以及延长细菌培养时间的办法，在土壤样本中培养出了5%～10%的微生物。

美国西雅图弗瑞德·哈金森癌症研究中心研究人类微生物学的戴维·弗雷德里克斯也进行了类似的尝试。在对一种人类女性阴道致病细菌进行研究的过程中，他对其中一两种微生物连续培养了几个星期，他还在培养皿中加入了来自人类女性阴道的代谢物。他发现，通过这些方法，可以诱导促使不同微生物群落的生长。

虽然这些实验都取得了一定的成果，但目前没有一个实验室能够从根本上解决问题。另外，在这些实验中，研究人员不经意间是否会给微生物带来一些伤害呢？俄罗斯莫斯科微生物研究所的斯维特拉娜·戴迪什就是提出这个疑问的人之一。斯维特拉娜专门研究生长在北方湿地里的微生物，如泥炭沼泽里的微生物。她认为，实验室里“填鸭式”的微生物喂养法，通过塞给微生物大量食物，促使它们快速生长的方法，对于这些在低营养环境下繁衍兴旺的物种，无异于拔苗助长，有可能对它们是有害的。

细菌培养的新理论与新方法

20世纪70年代后期，当时还在莫斯科国立大学的斯拉瓦·埃普斯坦仔细观察了微生物不同物种之间的相互关系之后，似乎有了一丝明悟。他说：“你和我，以及所有的人类，都只是世间上无数物种中的一朵浪花，一道涟漪。就像人类不可能对1亿年前的地球产生影响一样，也不会影响到你我从这个世界上消失1亿年之后的地球。真正能够影响和塑造地球生命界的就是这些微生物。”

埃普斯坦认识到，培养皿中培养出来的微生物与“野生”微生物之间是有着巨大不同的。这个问题已困扰人类一百多年，埃普斯坦将它称为“微生物学最古老的未解之谜”。这个问题吸引着他，让他深深地沉迷其中。

埃普斯坦不赞成实验室里给细菌填塞食物，以满足微生物所谓特殊需要的做法，并认为这实际上只是我们的一种臆测而已。为什么大多数微生物无法人工培养生长，埃普斯坦有自己的一些想法和理论。

一开始，他想到了一个“欺骗迷惑”微生物的简单方法，如果问题在于如何让微生物摆脱它们对自然栖息环境的依赖性，那么就可以有一种变通办法：是否可以取一些微生物样本，封装在一个渗透性容器内，然后将这个容器放回这些微生物喜爱的自然生长环境中呢？微生物在它们熟悉和适应的自然环境中会很好地生长起来。埃普斯坦的想法是：如果我们在自然环境中培养这些微生物，就不用操心去猜测如何给它们提供合适的生长条件了，大自然会给这些微生物提供它们所需要的一切。

但是，要将设想变为现实，却并非容易。但埃普斯坦还是尝试去做了。他的团队从土壤样本中提取微生物，将它们放置在一个内有琼脂胶状物的金属圆盘中，两面都用薄膜封住。但这薄膜需要有一个关键性的特点：它有许多极细小的小孔，细菌无法出入，但土壤中所有的化学物质都可以通过这些小孔渗透进入。

他们将这些圆盘埋在研究所外面的地里，同时在实验室培养皿中培养相同土壤样本中的微生物。1万种土壤微生物中，只有其中1%能在实验室里生长起来，但埋在地金属圆盘中的微生物有20%～30%的种类都开始生长起来了。在这一发现的鼓舞下，埃普斯坦和他的同事基姆·莱维斯合作开办了一家名为Novobiotic生物制药公司，一起研究开发抗生素。

接下来就是寻找如何分别培养这些微生物的方法了。通过一种叫作iChip的装置，新抗生素的发现将比以前更加方便快捷。iChip的每个微小井格中只放置一个微生物细胞，这样它们可生长成为非常纯的微生物群落。

在过去12年里，Novobiotic公司已培养了5万种难以培养的微生物菌种，并在其中发现了25种新抗生素。一年前，新抗生素不同寻常的杀菌方式成为报纸头条而引起人们关注，这种方式可令细菌更难以产生抗药性。

当然，发现的这25种抗生素并非都是有实际用途的，其中许多对人体细胞和对细菌同样都有毒害作用，关键是这种发现抗生素的速度很是惊人。这家生物公司每培育2000个微生物菌种，就能发现一种候选抗生素。埃普斯坦说道，这比以传统方式研发抗生素的制药产业的开发速度要快得多了。

在这25种新发现的分子中，有两种似乎对肺结核特别有效。一些对人体细胞有毒害作用的抗生素也有它们的用武之地，通常可用于开发抗癌药物，因此它们也并非一无是处。

无独有偶，美国的卡尔森·曾格勒也在尝试以模拟微生物自然环境的方法培育微生物。具体方法是将某种微生物菌种的液滴外包上一层可渗透的凝胶状物，然后将这种胶囊放进与含有微生物原生环境相同成分的溶液中。

曾格勒对来自人体的微生物进行了培育，在此之前人体微生物中有一半能够进行人工培育，而在使用了曾格勒的新技术后，可诱使之前无法人工培育的那部分微生物也能在实验室里生长。通过这种方法“驯服”的微生物中，有一种生存在皮肤中的微生物，这种微生物含有的一种成分可有望开发出抗皮肤炎症的新药。

唯一的不足之处是，这种方法只适用于其生存环境中的液体可以提取和利用的微生物。还有一点是，这种方法需要一些专门的设备和技术，曾格勒已经和一家公司合资生产可以普遍使用的配套设备。

还有一些微生物的研究者走的是完全不同的路径，他们不培养微生物，而是在有关的微生物的生存环境中提取这些微生物的DNA，然后直接进行研究。这种方法被称为元基因组学，或基因组分析，这种方法可以在某种微生物生存环境中，迅速获得各种不同微生物的基因组“快照”，令开发新药的过程更方便更快捷。比如，在某处泥土里发现了令你感兴趣的基因，通过基因工程将它们插入一些熟悉的物种，如大肠杆菌，然后看看结果会如何。英属哥伦比亚大学的朱利安·戴维斯非常支持这个办法，认为它是发现新抗生素的一条有效途径。

问题是，到目前为止，我们还没能通过这种方法开发出任何新的抗生素，主要的原因是很难判断究竟哪些DNA片断决定相关分子的产生。因此目前看来，研究人员还得继续通过耐心培养新微生物的方法来发现新的抗生素，埃普斯坦和曾格勒的技术也显得尤为重要。接下来要做的是如何进一步优化这一技术。Novobiotic公司从区区几百份土壤样本中就发现了25种候选抗生素，利用这一技术发现新抗生素显然大有可为。

在寻找新抗生素的道路上，埃普斯坦并不只将目光放在地球表面几厘米的表层土壤中，他对开发广袤海洋中的庞大微生物资源也产生了极大的兴趣，他说，海洋是我们寻找抗生素的巨大宝库。他希望能开发出一种适合海洋环境的新版本的iChip。目前，他已经开发出一种可以放进牙套中的iChip，用它来培育口腔中的微生物。

弗雷德里克斯也很看好这一技术，他说他会将这一技术应用于他的专业研究领域：人类女性阴道微生物，也许可以考虑将iChip封装在类似节育环的装置里。

微小而强大的微生物，虽然我们看不到它们，虽然它们隐藏在我们的身体深处，但通过研究人员不懈的努力，微生物领域内的“暗物质”之谜正在被慢慢揭开，微生物造福人类的未来，我们期待着。

驯养微生物

为什么大多数微生物无法在培养皿中成长？可能是因为培养皿中的化学物质和食物无法适合它们的需要，现任美国东北大学特聘教授的斯拉瓦·埃普斯坦的想法与众不同。

土壤自然环境中的许多微生物会有一个很长的休眠期。埃普斯坦认为，它们何时苏醒，并不取决于周围环境的影响，比如新的食物来源等，而完全是一种随机的行为。

有证据表明这些沉睡中的微生物的存在。埃普斯坦的实验室和其他一些实验室的结果都表明，将一些细菌或真菌样本放在培养皿中几个月，其中的一些种类就会随机生长起来。

然而，事情并非如此简单。因为即使你得到了这样一个土壤中的微生物群落，然后将它们放在培养皿中培养，通常也极不稳定。

埃普斯坦对此解释道，休眠的细菌细胞有些像生物体体内可生长为任何其他类型细胞的干细胞，他认为这些细菌的细胞基因也是一样，它们适应于各种不同的环境或开启或关闭，但只要一旦开始增殖，就会固定于某个特定的模式。这意味着，如果你将某种细菌的细胞转移到新的环境中，它们会不知所措而停止生长。

但如果某种微生物进入休眠状态，其基因表达就会被重新设定。因此如果你想要在一个新的环境中培养某个微生物菌落，就必须使用休眠的细胞。研究人员发明了一种微生物“育儿所”iChip，可让微生物在里面“快乐”生长。土壤样本中混合的微生物中，有休眠细胞，也有生长中的细胞，有效增加休眠细胞的数量可提高实验室里培养微生物的成功率，按照埃普斯坦的说法，你得“驯养”这些微生物。

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